宫颈癌是全球女性健康的重大威胁，而人乳头瘤病毒（HPV）感染是宫颈癌发展的主要原因。近年来，随着HPV疫苗的推广和宫颈癌筛查技术的进步，宫颈癌的预防和早期诊断取得了显著进展。然而，对于多重HPV感染与宫颈癌发展风险之间的关系，学界一直存在争议。
最近，复旦大学附属妇产科医院钟芳芳、陶祥，美国匹兹堡大学赵澄泉教授等人发表在《Laboratory Investigation》杂志上的一项研究《Associations of Single Versus Multiple Human Papillomavirus Infections With the Prevalence of Cervical Intraepithelial Neoplasia 2/3 and Squamous Cell Carcinoma Lesions: Human Papillomavirus Type Specific Attribution》，深入探讨了单一与多重HPV感染对宫颈上皮内瘤变（CIN2/3）和鳞状细胞癌（SCC）发生率的影响，为我们提供了新的见解。
结论
多重hrHPV感染与CIN2+发展的累积高风险无关，表明多重hrHPV感染与宫颈鳞状上皮内病变的致癌进展既不是协同的，也不是累积效应，可能是一种竞争性干扰。
研究背景
HPV是一种常见的性传播病毒，超过200种HPV基因型已被鉴定出来。其中，约18种被归类为高危型（hrHPV），与宫颈癌的发展密切相关。以往的研究表明，单一HPV感染后，女性感染第二种或多种型别HPV的风险增加。然而，对于多重HPV感染是否增加宫颈癌风险的问题，不同研究给出了不同的答案。
研究目的与方法
这项回顾性研究旨在调查单一和多重hrHPV亚型感染在宫颈鳞状病变中的特定型别归因和系统发育效应。研究团队分析了2018年10月至2022年12月间，在复旦大学附属妇产科医院进行宫颈组织病理诊断和HPV基因分型的70361例病例。研究重点关注了单一hrHPV感染与2重、3重及多重hrHPV感染在宫颈上皮内瘤变2/3（CIN2/3）和鳞状细胞癌（SCC）中的流行情况。研究使用BMRT试剂（江苏硕世生物科技股份有限公司）对21种HPV进行基因分型检测，包含18种高危型HPV(hrHPV)（HPV16、18、31、33、45、58、35、52、56、39、51、68、59、53、66、26、73和82）和3种低危型HPV（lrHPV）（HPV6、11和81）。
研究结果
HPV阳性率：
hrHPV阳性率为55.6%（39104/70361），包括单一hrHPV检测阳性27182例（38.6%），2重hrHPV阳性8158例（11.6%），3重hrHPV阳性2486例（3.5%）。
宫颈鳞状上皮内病变的发生率：
在16457例宫颈鳞状病变诊断的病例中，单一hrHPV感染的发生率随着鳞状上皮内病变程度的增加而增加，而多重hrHPV感染的比率则呈现负相关。CIN1、CIN2/3和SCC中hrHPV单一亚型感染率依次升高，分别为52.4%、61.2%和71.5%。相反，多重hrHPV亚型感染率与疾病严重程度呈负相关：CIN1、CIN2/3和SCC分别为36.3%、32.1%和22.6%。
关于HPV16的影响：
在仅感染HPV16的女性中，宫颈上皮内瘤变2/3及鳞状细胞癌的诊断率为30.6%，当与HPV33共同感染时增至47.6%，然而，与所有其他高危型HPV共同感染时显著下降。
单一hrHPV感染的流行率和发现CIN2+（CIN2/3/SCC）病变的风险：
在宫颈鳞状上皮内病变病例中，发现高危型HPV单一感染9159例（占比55.7%）。其中，最常见的亚型为HPV16（占比25.2%，827/2307），其余依次为HPV52、58、33、53、31、51、56、18、39、68、66、59、35、45、82、73和26。HPV16在CIN2/3和SCC中的检出率最高，HPV52在CIN1中的单一HPV感染检出率最高。
在70361例宫颈组织学诊断及HPV基因分型结果中，hrHPV阳性病例数为39104例，占比为55.6%。单一hrHPV感染的女性占比为38.6%（27182/70361）。导致单一感染的最常见hrHPV亚型为HPV52（7.4%），其次是16、58、53、39、56、51、68、18、66、33、31、59、35、45、82、73和26。HPV16单一感染发生CIN2+的风险最高，其次是26、33、82、31、58、52、18、35、45、73、59、51、68、56、66、39和53。HPV52、16和58是最常见的3种基因型，占所有单一感染病例的48.6%(13197/27182)。值得注意的是，HPV16、26和33是CIN2+病变患者中最常见的3种HPV基因型。HPV26和HPV82基因型的患病率非常低（0.1%和0.2%），但其CIN2+病变的风险较高，分别为27.5%和19.8%。（这两种HPV亚型不包括在FDA批准的商品化HPV检测试剂中）。
多重合并感染的发生率及CIN2+病变的风险：
在探讨多重合并感染的发生率以及CIN2+病变风险方面，研究发现，相较于单一hrHPV基因型感染的妇女，2重hrHPV基因型感染的妇女发生宫颈鳞状病变的人数较少（3626VS9159；22.0%VS55.7%）。最常见的2重hrHPV基因型组合为16+52，其次为CIN1中的52+58、52+53、51+52和53+58，CIN2/3中的16+58、52+58、16+33和16+53，以及SCC中的HPV16+58、16+33、16+53和16+18。值得注意的是，在2重hrHPV基因型SCC病例中，HPV16成为最常见的基因型，占比达到56.5%。
根据研究数据，HPV16单独感染者中CIN2+的检测风险为30.6%，而同时感染HPV33的患者，CIN2+风险上升至47.6%。值得关注的是，在HPV16与其他大多数hrHPV亚型，如HPV53、56、39、51、68、66和59合并感染的情况下，CIN2+的检测风险显著下降。另外，HPV33+52合并感染与单独感染相比，CIN2+的检测风险显著增加。此外，在出现其他12种不同hrHPV合并感染的情况下，如HPV52+53、16+53等组合，CIN2+的风险显著低于单一hrHPV感染。
相较于单一HPV感染，3重HPV基因型共感染（尤其是HPV16+52+53、HPV16+52+68、HPV16+52+51、HPV16+39+52和HPV16+58+53）显著降低了CIN2+的风险。此外，与单一HPV感染相比，多数联合感染与CIN2+的发生率呈现负相关。
总之，该研究为我们提供了关于多重hrHPV感染的流行病学特征，并评估了它们在宫颈鳞状上皮内病变致癌过程中的临床病理学意义。研究结果有助于我们更准确地评估宫颈癌的风险，并为HPV疫苗接种和宫颈癌筛查提供了更有针对性的依据。未来，我们期待更多的研究能够揭示HPV多重感染在宫颈癌发展中的具体作用机制，以及如何更有效地利用这些知识来预防和治疗宫颈癌。
文章转载来源：微信公众号世硕新语
